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Acidoses Tubulaires Rénales

Mise à jour le 19 juillet 2020, par Thierry Hannedouche, Temps de lecture estimé : 12 min.
 
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1. Diagnostic et causes des acidoses tubulaires

Les défauts spécifiques responsables de ces altérations de l’acidification engendrent 3 syndromes distincts appelés respectivement : acidose tubulaire proximale (type 2), acidose tubulaire distale classique (type 1) et acidose tubulaire distale hyperkaliémique (type 4).

Ces acidoses tubulaires rénales peuvent être distinguées sur la base de la kaliémie et des variations du pH et de la PCO2 urinaires en réponse aux modifications de la bicarbonatémie. Le pH urinaire est normalement inférieur ou égal à 6 pour une bicarbonatémie normale à 24 mmol/l et la baisse de la bicarbonatémie induit une réduction progressive du pH urinaire.

Approche diagnostique des acidoses tubulaires rénales.

1.1. Acidose tubulaire proximale de type 2 (ATP)

L’anomalie est la diminution primitive de la capacité de réabsorption du bicarbonate dans le tube proximal qui entraine une fuite urinaire de bicarbonate jusqu’à ce que la concentration plasmatique de bicarbonate descende à un niveau suffisamment bas pour permettre la rébasorption de tout le bicarbonate filtré. La baisse de la réabsorption proximale de bicarbonates augmente le débit de bicarbonate délivré dans le tube collecteur au-delà de la capacité de réabsorption de ce dernier. Après une bicarbonaturie initiale, la concentration plasmatique de bicarbonate et la quantité de bicarbonate filtré diminuent toutes deux et un nouvel état d’équilibre est atteint en quelques heures avec une acidose hyperchlorémique et une urine totalement dépourvue en bicarbonate. Le pH urinaire est généralement acide. La présence de bicarbonate dans le néphron distal stimule la sécrétion de potassium et ces formes d’acidoses tubulaires s’accompagnent d’une hypokaliémie parfois sévère.

L’acidose tubulaire proximale est confirmée par l’administration orale ou intraveineuse de bicarbonate qui montre une bicarbonaturie significative (pH urinaire > 6,5) et une fraction d’excrétion de bicarbonate > 15-20 %, en présence d’une concentration plasmatique de bicarbonate abaissée < 22 mmol/l, témoin d’un seuil réduit de réabsorption du bicarbonate.

L’acidose tubulaire proximale peut survenir comme une anomalie isolée du transport du bicarbonate. Le plus souvent cependant, l’acidose tubulaire proximale survient dans le cadre d’un syndrome de Fanconi associant plusieurs anomalies de transport dans le tube proximal (phosphaturie, glycosurie orthoglycémique, aminoacidurie).

Chez l’adulte l’acidose tubulaire proximale peut être causée par un myélome à chaînes légères, des toxiques rénaux, un traitement par un inhibiteur de l’anhydrase carbonique (acétazolamide).

Dépôts cristallins intracytoplasmiques (cellule tubulaire proximale) au cours d’une néphropathie des chaînes légères révélée par un syndrome de Fanconi (microscopie électronique x 34 000). Le myélome doit être recherché chez tout patient ayant une acidose tubulaire proximale, sans autre cause apparente. Les chaînes légères d’immunoglobuline qui produisent cette lésion ont des caractéristiques biochimiques particulières avec un domaine variable résistant à la dégradation par les protéases lysosomiales des cellules tubulaires proximales. L’accumulation des fragments de domaine variable, qui peuvent prendre des aspects cristallins en histologie, est présumée responsable de l’altération de la fonction tubulaire.

Chez l’enfant, les maladies génétiques (cystinose) et la chimiothérapie par ifosfamide sont les plus fréquentes.

Déformation du tube proximal au cours d’un syndrome de Fanconi réalisant l’aspect dit "en col de cygne" (H & E)

Dissection d’un glomérule et de son tube proximal adjacent au cours d’un syndrome de Fanconi : aspect en col de cygne

Les autres causes d’acidose tubulaire proximale sont indiquées dans le tableau récapitulatif de fin de chapitre.

1.2. Acidose tubulaire distale de type 1 (AT1)

Cette forme d’acidose tubulaire se manifeste par :

  • des signes ostéomusculaires (retard de croissance, ostéomalacie, ostéopénie, rachitisme, douleurs et faiblesse musculaires)
  • des lithiases rénales à répétition et/ou une néphrocalcinose (50 % des patients) qui sont liées à l’hypercalciurie, l’hyperuraturie, l’hypocitraturie et le pH urinaire alcalin qui favorisent la précipitation de phosphate de calcium. Les calculs ne sont pas toujours constitués uniquement de phosphate de calcium et il existe souvent une part de struvite (phospho-amionaco-magnésien) en raison de l’infection urinaire fréquemment associée.

Le diagnostic d’AT1 doit être évoqué chez tout patient ayant une acidose métabolique hyperchlorémique (à TA normal) et un pH urinaire inapproprié (>5.3 chez l’adulte, > 5.5 chez l’enfant). Il est habituellement facile d’exclure les 4 diagnostic différentiels :

  1. une infection urinaire à germe uréase+ ;
  2. une acidose tubulaire proximale (cf) ;
  3. une déplétion volémique sevère qui réduit l’apport de Na au tube distal et la possibilité de sécrétion des protons (UNa effondré << 25 mmol/L) ;
  4. la diarrhée responsable d’un trou anionique urinaire négatif

Dans cette forme d’acidose tubulaire, la sécrétion de protons dans le tube collecteur et/ou la capacité à abaisser le pH urinaire sont altérées. Le pH urinaire ne peut diminuer en-dessous de 5 même en présence d’une acidose métabolique sévère. Le gradient de PCO2 (?PCO2) entre l’urine et le sang dans une urine alcaline (qui représente un index de sécrétion de proton dans le tube collecteur) est souvent anormal.

Plusieurs sous-types d’acidose tubulaire distale de type 1 ont été identifiés.

1.2.1 Défaut sécrétoire

La plupart des patients avec une acidose tubulaire distale ont un défaut sécrétoire lié à un déficit de la pompe H+-ATPase. Chez ces patients la PCO2 urinaire est anormalement basse et n’augmente pas au dessus de 70 mmHg après charge en bicarbonate. Cette forme est généralement associée à une hypokaliémie sévère car la réabsorption de sodium dans le tube collecteur s’accompagne d’une sécrétion de potassium plutôt que celle de protons.

  • Les principales causes de ces anomalies chez l’adulte sont représentées par les défauts de la H+-ATPase du tube collecteur secondaire au syndrome de Sjögren (ou plus rarement à d’autres maladies auto-immunes avec hypergammaglobulinémie) et certaines formes d’hypercalciurie idiopathique.

Atteinte interstitielle rénale au cours d’un syndrome de Sjögren responsable d’acidose tubulaire distale de type 1

  • On rapproche de ce mécanismes les affections détruisant les cellules du tube collecteur comme les obstructions de l’arbre urinaire, ou les néphropathies interstitielles associées par exemple au lupus érythémateux, à la drépanocytose ou au rejet chronique d’allogreffe. A la diférence des formes précédentes il s’y associe souvent une hyperkaliémiede degré variable.

 Chez l’enfant les causes sont principalement héréditaires.

  • Les formes d’acidose tubulaire distale autosomiques dominantes sont liées à des mutations du gène encodant l’échangeur chlore-bicarbonate (AE1) basolatéral. Les patients atteints se présentent à l’âge adulte jeune et la sévérité de la maladie est souvent légère à modérée.
  • Dans la forme récessive au contraire, il s’agit d’une mutation du gène codant pour l’anhydrase carbonique de type 2 (CA2) ou d’un défaut du gène encodant la sous-unité ß1 de la H+ATPase. Les patients avec une mutation du gène CA2 développent très précocement au cours de la vie une maladie sévère souvent associée à une hypokaliémie importante. Ces patients peuvent être atteints d’un retard mental et de croissance et développent une néphrocalcinose et des calcifications cérébrales. Les patients avec une mutation du gène CA2 semblent avoir une forme mixte d’acidose tubulaire proximale et distale.

1.2.2. Défaut de perméabilité

Certains patients ont un tube collecteur excessivement perméable aux protons ce qui favorise la rétrodiffusion des protons normalement secrétés (défaut de perméabilité). La seule cause de cette anomalie est liée à la toxicité tubulaire de d’amphotéricine B. La capacité sécrétoire de protons reste intacte que la PCO2 urinaire est normale dans une urine alcaline.

1.2.3. Acidose tubulaire distale "incomplète"

Dans la forme dite "incomplète" d’acidose tubulaire distale, la capacité maximale d’acidification de l’urine est altérée alors que la concentration plasmatique de bicarbonates reste normale. Ces patients se présentent cliniquement avec des lithiases urinaires et/ou une néphrocalcinose. Ceci est du au pH urinaire alcalin, à l’hypercalciurie secondaire à l’acidose (résorption du calcium osseux avec ostéopénie) et à une concentration urinaire abaissée de citrate, le citrate étant un important inhibiteur de la cristallisation d’oxalate de calcium dans l’urine.

Néphrocalcinose radiologique au cours d’une forme incomplète d’acidose tubulaire distale

1.3. Acidose tubulaire distale hyperkaliémique de type 4 (AT4)

L’AT4 est caractérisée par une anomalie de l’excrétion rénale du potassium. L’hyperkaliémie persistante diminue la production d’ammoniaque au niveau du tube proximal et la réduction de la disponibilté du tampon urinaire (ammoniaque) dans le tube collecteur altère l’excrétion d’acide. La capacité à réabsorber le bicarbonate et à acidifier l’urine est préservée mais la quantité d’acide excrétée est réduite en raison d’une insuffisance de tampon.

Ces formes sont cliniquement caractérisées par la présence d’une hyperkaliémie persistante et d’une acidose métabolique hyperchlorémique modérée (bicarbonatémie >17 mmol/l).

Deux sous-groupes d’acidose tubulaire distale hyperkaliémique sont fréquemment rencontrés chez les adultes avec une maladie rénale sous-jacente :

1.3.1 Déficit sélectif en aldostérone

Le déficit sélectif en aldostérone, est caractérisé par une acidose métabolique hyperchlorémique, hyperkaliémique, associée à des concentrations réduites d’aldostérone plasmatique et urinaire, une excrétion d’ammonium urinaire diminuée et une capacité préservée à diminuer le pH urinaire en dessous de 5.5.

Les manifestations de cette forme d’acidose tubulaire distale sont typiquement rencontrées dans le syndrome d’hypoaldostéronisme hyporéninémique. L’hyperkaliémie est la manifestation habituelle de ce syndrome, mais une acidose métabolique hyperchlorémique est aussi très fréquente (75 % des cas). La formation d’ammonium chez ces patients est supprimée par l’hyperkaliémie et le déficit en aldostérone. La plupart de ces patients n’ont habituellement qu’une diminution modérée de la concentration ou de l’effet de l’aldostérone si bien que le développement d’une hyperkaliémie nécessite habituellement la présence conjointe d’une insuffisance rénale.

Cette forme est la plus fréquente des causes d’AT4 chez l’adulte et elle est souvent secondaire à des médicaments. (voir tableau 1)

1.3.2. Résistance à l’aldostérone

  • Ces patients se présentent avec une acidose métabolique hyperchlorémique et une hyperkaliémie souvent sévère. La concentration plasmatique d’aldostérone est typiquement élevée. La principale cause est médicamenteuse : traitement par un antagoniste du récepteur de l’aldostérone (spirolactone, Aldactone ®).
  • Une autre forme assez répandue de résistance à l’aldostérone est représentée par l’acidose tubulaire distale par défaut de potentiel observée au cours de traitements par des médicaments possédant une fonction amine (type amiloride, triamtérène, trimétoprime, pentamidine) capable de se lier en l’inhibant au canal sodium épithélial (ENaC) du tube collecteur cortical. Ce canal est l’une des principales protéines cibles induites par l’aldostérone.

Chez ces patients la différence de potentiel dans le tube collecteur est anormalement basse mais cette anomalie n’est pas directement liée à un déficit en minéralocorticoide. Ces patients ont une PCO2 urinaire basse mais la kaliémie peut n’être que modérément élevée. Selon que l’hyperkaliémie ou l’acidose tubulaire prédomine, ces formes sont classées respectivement en AT4 ou AT1 hyperkaliémique.

Tableau 1 : Principales causes d’AT4 hyperkaliémique

Principaux mécanismes Exemples de causes
Déficit sélectif en aldostérone (aldostérone typiquement basse)
Hypoaldostéronisme hyporéninémique (Rénine basse) Néphropathie diabétique, Infection à VIH
Maladies surrénales primitives (Rénine élevée) Maladie d’Addison (déficit combiné en MC et en GC, Hypoaldostéronisme acquis, Déficits enzymatiques héréditaires de la biosynthèse de l’aldostérone
Médicaments
(rénine variable selon le mécanisme)
Héparines (standard et de bas poids moléculaire), Cyclosporine et autres anticalcineurines, Inhibiteurs de la cyclooxygénase (AINS) y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (COXIB), Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et antagonistes du récepteur de l’angiotensine 2 (ARA2)
Résistance à l’aldostérone (aldostéronémie habituellement élevée)
Pseudohypoaldostéronismes héréditaires type 1 a : mutation inactivatrice du canal sodium épithélial ENaC, type 1b : mutation inactivatrice du récepteur aux MC, type 2 : syndrome de Gordon
Antagoniste du récepteur aux minéralocorticoides Spironolactone (Aldactone®)
Défauts de potentiel non liés aux minéralocorticoides Bloqueurs du canal sodium épithélial ENaC
(Amiloride, triamtérène, triméthoprime, pentamidine, etc...)

Arbre décisionnel : Approche diagnostique d’une acidose hyperchlorémique avec hyperkaliémie

Tableau 2 : Principales caractéristiques cliniques des acidoses tubulaires rénales

AT distale Type 1 AT proximale Type 2 AT distale Type 4
Défaut primitif Acidification distale altérée Réabsorption proximale des bicarbonates réduite Diminution de la sécrétion ou de l’effet de l’aldostérone
Bicarbonatémie Variable parfois < 10 mmol/l Habituellement 12-20 mmol/l > 17 mmol/l
Kaliémie Habituellement basse, l’hypokaliémie est corrigée par le traitement alcalin. Basse, aggravée par la bicarbonaturie et l’apport alcalin. Augmentée
pH urinaire > 5.3 Variable, > 5.3 si la bicarbonatémie > seuil de réabsorption Habituellement < 5.3
Lithiase, néphrocalcinose Présent Absent Absent
Ostéomalacie Présente Présente Absente
Sd de Fanconi Absent Présent Absent
Traitement alcalin Faible dose Forte dose Faible dose

Tableau 3 : Principales causes d’acidoses tubulaires rénales

AT distale Type 1 AT proximale Type 2 AT distale Type 4
Maladies primitives héréditaires Mutation du gène de la sous-unité ß1 de la H+ATPase, Mutation du gène CA2 de l’anhydrase carbonique de type 2 cytosolique Mutation du gène CA2 de l’anhydrase carbonique de type 2 cytosolique Déficit en aldostérone (Déficits enzymatiques), Résistance à l’aldostérone (pseudohypo- aldostéronismes)
Maladies systémiques de transmission génétiques Ovalocytose héréditaires (anomalie de AE1)  Cystinose ++, Maladie de Wilson
Maladies auto-immunes Syndrome de Sjögren ++, Les autres causes d’hypergamma- globulinémie Syndrome de Sjögren, Gammapathies monoclonales, amylose et myélome Déficit en aldostérone (Maladie d’Addison)
Maladies du métabolisme phospho-calcique Hyperparathyroidie primitive, Intoxication par la vitamine D, Hyperthyroidie, Certaines hypercalciuries idiopathiques Hyperparathyroidie primitive, Déficit en vitamine D, Déplétion en phosphate
Médicaments et toxiques  Amphotéricine B Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, Métaux lourds (plomb ; mercure ; cuivre), Ifosfamide Déficit en aldostérone +++ (héparines, anticalcineurines, AINS-COXIB, IEC-ARA2), Résistance à l’aldostérone +++ (spironolactone, bloqueurs de ENaC)
Néphropathies tubulo-interstitielles Uropathies obstructives, Drépanocytose, Néphropathie interstitielle aigue immuno-allergique, rejet d’allogreffe, etc... Déficit en aldostérone (atteinte interstitielle de la néphropathie diabétique ++)

2. Manifestations cliniques et traitement des acidoses tubulaires rénales

La manifestation classique chez l’enfant avec une acidose tubulaire proximale ou distale est le retard de croissance. L’acidémie par des mécanismes, pas complètement élucidés, interfère avec la croissance normale.

Les principales complications du syndrome de Fanconi sont le retard de croissance chez l’enfant et l’ostéomalacie chez les patients avec une hypophosphatémie par fuite urinaire.

Radio des membres inférieurs chez un jeune garçon de 1 ans atteint de cystinose accompagnée de syndrome de Fanconi : rachitisme sévère.

Rachitisme vitamine D-résistant chez une petite fille avec un rachitisme hypophosphatémique lié à l’X : élargissement métaphysaire, os trabéculé épaissi de l’extrémité du fémur et du tibia.

Elargissement métaphysaire du poignet chez une petite fille de 6 ans atteinte de rachitisme vitamine D-résistant.

L’acidose tubulaire distale peut également entraîner des lithiases rénales à répétition ou une néphrocalcinose (acidose tubulaire distale de type 1).

  Le traitement de l’acidose tubulaire proximale fait appel au bicarbonate le plus souvent de potassium compte tenu de l’hypokaliémie associée. Des doses parfois importantes sont nécessaires en particulier chez l’enfant en période de croissance. Un complément peut être nécesaire en cas de syndrome de Fanconi associé (suppléments en phosphate notamment)

 Le traitement de l’acidose tubulaire distale fait appel aux suppléments alcalins. Lorsque ces supplémentations sont débutées précocement au cours de la maladie, la croissance est normalisée. Les doses d’alcalins nécessaires chez ces patients sont habituellement faibles comparés à ceux ayant une acidose tubulaire proximale. Une dose de 1 à 2 mmol/kg de poids/jour est suffisante dans la plupart des cas.

Les alcalins peuvent être administrés sous forme de solution de citrate de sodium qui est habituellement mieux tolérée sur le plan digestif que le bicarbonate. Chaque millilitre de solution de citrate procure 1 mmol de bicarbonate après conversion hépatique du citrate en bicarbonate. Des suppléments en potassium sont indiqués chez les patients avec une hypokaliémie.

 Les formes d’acidose tubulaire distale hyperkaliémique se développent habituellement chez des patients ayant une néphropathie tubulo-interstitielle sous-jacente et/ou une insuffisance rénale modérée et un degré variable de déficit ou de résistance à l’aldostérone. Le déficit sélectif en aldostérone est particulièrement fréquent chez les patients ayant un diabète et notamment ceux qui ont développé une néphropathie diabétique. Ces patients doivent être reconnus parce qu’ils sont davantage susceptibles de répondre au traitement par minéralocorticoïde. Une diminution associée de la réponse tubulaire à l’action de minéralocorticoïde exogène est cependant fréquente même chez les patients avec le syndrome de déficit sélectif en aldostérone. De fortes doses de minéralocorticoïdes peuvent alors être nécessaires pour corriger l’hyperkaliémie. Les doses nécessaires de fludrocortisone (Florinef®) sont typiquement de 0,2 à 1 mg par jour. L’utilisation de telles doses est souvent difficile en raison du risque d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque qui lui est associé. La dose de fludrocortisone doit être titrée très progressivement et l’adjonction d’un diurétique est pratiquement toujours nécessaire.

L’hyperkaliémie peut être également traitée par des résines échangeuses d’ions, comme le sodium polystyrène sulfonate qui augmente l’excrétion intestinale colique de potassium. La correction de l’hyperkaliémie a un effet bénéfique additionnel dans la mesure où il corrige l’acidose en augmentant l’excrétion d’ammonium. Les diurétiques de l’anse sont efficaces en augmentant l’excrétion de potassium et ils améliorent également l’acidose métabolique associée au déficit sélectif en aldostérone.

 
 

Références

Lecture recommandée

Gluck SL. Acid-base. Lancet 1998 ;352:474