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Diabète insipide néphrogénique

Mise à jour le 6 février 2008, par Thierry Hannedouche, Temps de lecture estimé : 10 min.
 
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Le diabète insipide néphrogénique se caractérise par une diminution de la capacité de concentration urinaire résultant d’une résistance rénale à l’action de l’hormone antidiurétique. Cette anomalie peut refléter soit une résistance au niveau du site d’action de l’ADH dans le tube collecteur, soit une interférence avec le mécanisme de contre-courant lié par exemple à des lésions médullaires ou à une diminution de la réabsorption du chlorure de sodium dans les portions médullaires de la branche ascendante large de l’anse de Henle.

1. Généralités

Le diabète insipide néphrogénique dans sa forme modérée est relativement fréquent dans la mesure où presque tous les patients âgés ou avec une insuffisance rénale chronique ou aiguë ont une réduction de la capacité maximale de concentration des urines. Cette anomalie n’est pas suffisamment sévère pour induire une polyurie même si certains patients peuvent se plaindre de nycturie. Au cours de l’insuffisance rénale, le trouble de la concentration est en partie liée à une augmentation de l’excrétion de solutes par néphron fonctionnel restant et à une diminution de l’expression du mRNA pour le récepteur V2 de l’ADH.

En dehors des diurèses osmotiques liées à une glycosurie au cours du diabète non contrôlé ou par fuite d’urée au cours de renutrition riche en protéines, une polyurie vraie liée à une résistance à l’ADH se voit essentiellement dans les circonstances suivantes :

  • diabète insipide néphrogénique héréditaire de l’enfant,
  • toxicité du lithium au long cours,
  • hypercalcémie,
  • hypokaliémie,
  • maladie rénale interstitielle.

2. Diabète insipide néphrogénique héréditaire de l’enfant

Le diabète insipide néphrogénique héréditaire est une maladie rare aboutissant à une résistance variable à l’effet de l’ADH. Il y a deux récepteurs différents à l’ADH, les récepteurs V1 et V2. L’activation des récepteurs V1 induit une vasoconstriction et une stimulation de la production de prostaglandines alors que les récepteurs V2 sont responsables de l’effet antidiurétique de la vasodilatation périphérique et de la libération du facteur VIII et du facteur Von Willebrand à partir des cellules endothéliales.

2.1 Le diabète insipide néphrogénique héréditaire est dans sa forme habituelle transmis selon un mode lié à l’X (OMIM 304800).

Les anomalies génétiques sont représentées par des mutations ou délétions du gène du récepteur V2 (AVPR2) aboutissant généralement à une réponse défectueuse. Le récepteur V2 est codé par un gène situé sur le chromosome X (Xq28) et environ 180 mutations du gène AVPR2 dans plus de 280 familles non liées ont maintenant été décrites. En raison de l’atteinte spécifique sur le récepteur V2, c’est la réponse antidiurétique vasodilatatrice et des facteurs de la coagulation qui est anormale dans cette affection alors que l’effet sur la vasoconstriction et la libération de prostaglandines sont inaltérés.


Récepteur de l’AVP et les différentes mutations ponctuelles décrites à l’origine du DIN lié à l’X. Le récepteur possède 7 domaines transmembranaire. Les acides aminés en bleu indiquent les mutations décrites aboutissant à un DIN. La plupart des récepteurs V2 mutés restent trappés dans le réticulum endoplasmique et sont incapables de s’insérer dans la membrane cellulaire et ont perdu leur fonction de signalisation.

En raison du caractère de transmission lié à l’X, les jeunes garçons tendent à avoir une polyurie plus marquée.

Chez l’enfant de sexe masculin, la présentation clinique se fait devant une déshydratation sévère avec hypernatrémie, vomissements et fièvre et une urine qui reste hypoosmolaire.

La polyurie est nette > 500 ml/24j atteignant 1 à 20 litres par jour chez le nourrisson. En hydratation normale, l’osmolalité urinaire est entre 50 et 100 mOsm/kg non modifiable par l’AVP exogène et le rapport U/Posm toujours inférieur à 1.

Le syndrome polyuro-polydipsique peut être précoce dès les premiers jours de la vie. En revanche, la grossesse ne s’accompagne jamais d’un polyhydramnios (contrairement au syndrome de Bartter).

Historiquement, ces jeunes garçons ont un retard de croissance ainsi qu’un retard mental. Ces manifestations semblent liées aux épisodes répétés de déshydratation et ne devrait plus être observées avec la reconnaissance précoce de la maladie grace au diagnostic génétique.

Photo historique d’un enfant atteint de DIN (1967) déshydraté et dénutri (à gauche) et après réhydratation et renutrition (à droite). Un tel tableau ne devrait plus être observé avec le diagnostic génétique précoce chez les femmes à risque.

Une hydronéphrose et une dilatation de l’ensemble de l’appareil urinaire sont relativement fréquentes. Une insuffisance rénale est possible résultant d’épisodes répétés de déshydratation avec thrombose glomérulaire.

Volumineuse dilatation de l’appareil urinaire chez un garçon atteint de DIN lié à l’X. C’est un phénomène d’adaptation permettant une meilleure autonomie face à une diurèse trop importante. La dilatation de l’arbre urinaire n’est pas spécifique et elle est observée au cours de tous les syndromes polyuriques.

Les femmes porteuses sont habituellement asymptomatiques mais peuvent occasionnellement manifester une polyurie sévère. Ces femmes symptomatiques sont hétérozygotes pour la mutation et l’expression clinique est liée à une activation aléatoire dans certaines cellules ou tissus du chromosome X normal permettant l’expression du gène mutant. Les différentes mutations ont un effet variable sur le degré de résistance à l’ADH.
Certaines femmes avec une résistance partielle à l’ADH peuvent être asymptomatiques la plupart du temps mais développer un syndrome polyurique à l’occasion d’une grossesse lorsque les vasopressinases placentaires augmentent significativement la clairance de l’ADH endogène.

Dans les familles touchées toutes les femmes à risque et en âge de procréer devrait avoir leur statut de vectrice ou non déterminé. Si le nouveau né est de sexe masculin une analyse génétique doit être faite rapidement à partir du sang du cordon. Parallèlement la natrémie et l’osmolalité urinaire doivent être évaluées. Si ces tests sont positifs une hydratation attentive et une restriction sodée et un traitement par hydrochlorothiazide doivent être débuter immédiatement.

2.2 Traitement

Les traitements hormonaux (AVP, DDAVP) sont inefficaces.

Chez le nouveau né une hydratation abondante et continue assortie d’une surveillance attentive sont nécesaires. L’eau doit être offerte toutes les 2 à 3 heures y compris la nuit. L’hospitalisation de ces enfants est parfois indispensable ainsi que la mise en place d’un sonde naso-gastrique pour nutrition et hydratation entérale. Les quantités d’eau absorbées considérables exagèrent le reflux gastro-oesophagien physiologique si bien que beaucoup d’enfants vomissent après l’ingestion d’eau. Les bloqueurs H2 et la dompéridone peuvent améliorer ces symptomes.

Dans la mesure où l’excrétion de solutes induit des pertes d’eau obligatoires, la réhydratation doit inclure des solutés hypotoniques plutôt que du glucose à 5 %. L’apport en solutes doit être maintenu le plus faible possible (régime extrêmement réduit en sel < 2 grammes/jour).

Les diurétique thiazidiques (hydrochlorothiazide 1-2 mg/kg/j) diminuent le volume urinaire par le biais d’une contraction des volumes extracellulaires et d’une augmentation de la réabsorption proximale tubulaire de sodium et d’eau. L’addition d’amiloride (Modamide ®) à l’hydrochlorothiazide (Esidrex®) est habituellement utile pour corriger l’hypokaliémie.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (indométhacine 1- 3 mg/kg/k) sont partiellement efficaces mais pas toujours bien tolérés sur le plan digestif.

En augmentant l’osmolalité urinaire de 50 à 200 mOsm/kg cette combinaison peut diminuer l’excrétion d’eau de -30 à -50 % .

Chez les enfants ou les adultes gardant une polyurie importante, l’appareil urinaire est dilaté et une dysfonction vésicale fréquemment associée. Rarement une insuffisance rénale peut compliquer une hydronéphrose bilatérale. Une échographie rénale devrait être réalisée régulièrement pour dépister cette complication et des recommandations simples doivent être prodiguées (miction fréquente, en deux temps) à visée préventive.

Une approche récente et innovante fait appel aux chaperones pharmacologiques ("pharmacopérones"). Certains antagonistes V2 non peptidiques (comme le conivaptan par exemple) sont capables de se "mouler" aux récepteurs V2 mutants instables et de favoriser leur translocation partielle jusqu’à la membrane basolatérale. Dans certaines mutations ces antagonistes V2 permettent de réduire la diurèse de 30 à 50 %.

2.3 Le diabète insipide néphrogénique héréditaire autosomique recessif (OMIM 222000) ou dominant (OMIM 125800).

Environ 10 % des patients avec un diabète insipide néphrogénique héréditaire ont une transmission autosomique soit récessive soit dominante. Ces familles ont généralement une mutation du gène de l’aquaporine 2 (AQP2)(situé dans le chromosome 12q13). Les "canaux à eau" aquaporine 2 sont normalement stockés dans le cytosol et sous l’influence de l’ADH se déplacent et fusionnent avec la membrane luminale permettant ainsi le transport transcellulaire d’eau selon le gradient de concentration.

Canal à eau AQP2 avec 6 domaines transmembranaires. Les acides aminés en bleu indiquent les mutations responsables de DIN. Plus de 30 mutations chez 40 familles ont été décrites. L’AQP2 mutée dans les formes récessives est retenue dans le réticulum endoplasmique. L’AQP2 des formes dominantes est mutée dans la partie carboxy-terminale.

Ces sujets sont incapables d’augmenter leur osmolalité urinaire au dessus de 100 mOsm/kg. L’aquaporine 2 n’est pas détectable dans les urines de ces patients ce qui traduit probablement une dégradation extensive des canaux mutés.
Les effets extrarénaux médiés par le récepteur V2 (vasodilatation et libération de facteur VIII et de von Willebrand à partir des cellules endothéliales) restent normaux chez ces patients, ce qui permet de faire une distinction clinique relativement simple avec les formes plus habituelles de mutation sur le gène du récepteur V2.

2.4 Diagnostic différentiel

D’autres affections héréditaires peuvent être responsables de polyurie parfois sévère et constituent donc des diagnostics différentiels de syndrome polyuriques survenant chez le nourrisson et l’enfant.

  • Le syndrome de Bartter lié à une mutation du gène codant pour ROMK, pour CLCKb ou pour la bartine peuvent se présenter avec une polyurie, une hyponatrémie et une alcalose métabolique hypokaliémique.
    La polyurie peut être sévère jusqu’à 7 ml/kg/heure avec une osmolalité urinaire maximale < 350 mOsm/kg. Pour la plupart de ces patients la grossesse a été compliquée par un polyhydramnios voire une prématurité.
    Le trouble de la concentration est éttribué à la diurèse osmolaire riche en sel et à l’incapacité à générer un interstitium médullaire hypertonique.
  • La cystinose peut être responsable d’une polyurie avec deshydratation.
  • Une mutation inactivatrice sur le transporteur de l’urée UT-B est associée à une forme modérée de DIN (incapacité à monter l’osmolalité urinaire à plus de 800 mOsm/kg après restriction hydrique et administration d’AVP exogène. UT-B est un transporteur de l’urée dans l’érythrocyte (la protéine UT-B est aussi l’antigène de groupe sanguin Kidd ou Jk). UT-B semble donc nécessaire à l’expression d’un échange à contre-courant efficace dans le processus de concentration des urines.

3. Toxicité du lithium

Le lithium, utilisé dans le traitement des affections bipolaires, est la cause la plus fréquente de diabète insipide néphrogénique acquis.

Les effets du lithium sur le tube distal sont complexes.

  • Le lithium diminue l’expression de l’aquaporine 2 dans la membrane luminale sans affecter la génération d’AMPc par l’AVP.
  • Le lithium diminue le mRNA de l’AQP2 en diminuant la transcription du gène AQP2 ou la stabilité du mRNA.
  • Le lithium stimule la prolifération des cellules intercalaires dans le tube collecteur au détriment des cellules principales.
  • Le lithium diminue le mRN des canaux à l’urée (UT-A1, UT-B) réduisant donc l’osmolalité interstitielle médullaire.

Une polyurie (> 3 litres/jour) survient chez environ 20 % des patients traités de façon chronique par le lithium et 30 % supplémentaires ont des anomalies infracliniques de la concentration des urines. L’amiloride réduit la captation du lithium par les cellules principales du tube collecteur ce qui diminue l’effet inhibiteur sur la réabsorption d’eau. Le DIN induit par le lithium réverse lentement à l’arrêt de celui-ci mais tend à devenir irréversible après 1 à plusieurs années de traitement.

4. Hypercalcémie

Des anomalies de la concentration peuvent devenir cliniquement apparentes lorsque la calcémie reste constamment au-dessus de 2,75 mmol/l (110 mg/l). Cette anomalie qui est généralement réversible avec la correction de l’hypercalcémie est associée à des anomalies de la réabsorption du chlorure de sodium dans la branche ascendante large de l’anse de Henle et de la capacité de l’ADH à augmenter la perméabilité hydrique dans le tube collecteur.

Le mécanisme de ces modifications n’est pas parfaitement élucidé. Il avait été initialement suggéré que les dépôts calciques dans la médullaire et les lésions tubulo-interstitielles secondaires jouaient un rôle important. Plus récemment, il a été mis en évidence une down-régulation de l’expression des AQP2 dans le tube collecteur et du cotransporteur NKCC dans la branche ascendante de l’anse de Henle.

Le défaut de concentration induit par l’hypercalcémie est généralement réversible avec la restauration d’une concentration plasmatique normale de calcium. Cependant le défaut peut persister chez les patients ayant une néphropathie interstitielle induite par une néphrocalcinose.

5. Hypokaliémie

La capacité de concentration peut être altérée par une hypokaliémie sévère persistante (kaliémie inférieure à 3 mmol/l). Des études expérimentales ont montré la responsabilité à la fois d’une diminution de la réponse à l’ADH dans le tube collecteur et une diminution de la réabsorption de NaCl dans la branche ascendante large du l’anse de Henle.

Cependant le défaut de concentration est généralement moins sévère qu’au cours de l’hypercalcémie ou de l’intoxication par le lithium et une polyurie et une polydypsie symptomatique sont relativement rares. Lorsque ces symptômes surviennent un effet dipsogène direct pourrait également jouer un rôle contributif.

6. Divers

6.1 Néphropathies interstitielles

Un diabète insipide néphrogénique symptomatique est une manifestation relativement peu fréquente d’un grand nombre de maladies interstielles rénales dont notamment la drépanocytose, l’amylose rénale et le syndrome de Sjögren. Dans les deux derniers cas, les dépôts de substance amyloïde et l’infiltration lymphocytaire respectivement sont présumées responsables de la diminution de la réponse à l’ADH dans le tube collecteur.

6.2 Médicaments

En dehors du lithium d’autres médicaments peuvent être rarement cause de diabète insipide néphrogénique. De nombreux médicaments ont été incriminés mais une imputabilité définitive peut être retenue pour 7 d’entre eux :

  • amphotéricine B
  • déméclocycline
  • foscarnet
  • dopamine
  • ifosfamide
  • ofloxacine
  • orlistat

6.3 Grossesse

Une forme inhabituelle de résistance transitoire à l’ADH peut également survenir chez certaines femmes pendant la deuxième moitié de la grossesse, une anomalie qui est appelée diabète insipide gestationnel.
La grossesse est associée à une libération de vasopressinase depuis le placenta aboutissant à une dégradation rapide de l’ADH endogène ou exogène mais pas de la DDAVP (desmopressine, un analogue de l’argine-vasopressine).

Structure chimique de la molécule d’arginine-vasopressine (ADH ou AVP) naturelle humaine et de son analogue de synthèse l’acétate de desmopressine (DDAVP). La substitution de 2 acides aminés confère notamment la résistance aux vasopressinases (demi-vie plus longue) et l’absence d’effet vasoconstricteur.

 
 

Références

LECTURES RECOMMANDÉES

  • Kumar S, Berl T. Sodium. Lancet 1998 ;352:220
  • D Bichet, M Zellweger. Diabètes insipides néphrogéniques EMC 2004

Voir en ligne : Hypernatrémie