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Tubulopathies du transport du sodium

Mise à jour le 15 août 2007, par Thierry Hannedouche, Temps de lecture estimé : 10 min.
 
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De nombreuses anomalies tubulaires rénales d’origine génétique ont été décrites ces dernières décennies mais c’est seulement depuis quelques années que, grâce aux progrès de la biologie moléculaire, ces maladies rénales ont pu être rattachées à des mutations survenant sur des protéines intervenant spécifiquement dans le transport tubulaire.

1. Introduction

Ces anomalies perturbant le fonctionnement d’un transporteur ionique sont parfois regroupées sous le terme générique de "canalopathies"

La classification de ces très nombreuses affections peutêtre établie selon soit le syndrome clinique révélateur (syndrome de Fanconi, acidose tubulaire, lithiase, diabète insipide, hypokaliémie), soit des bases anatomo-fonctionnelles (dysfonction du tube proximal ou du tube distal), soit encore à des bases physio-pathologiques selon le système de transport épithélial atteint. C’est cette dernière classification qui sera utilisée.
Dans ce chapitre, nous nous limiterons aux anomalies tubulaires d’origine génétique affectant le transport du cation : sodium.

Les anomalies du transport du bicarbonate, des protons, du potassium, de l’eau, du chlore et du phosphate sont étudiées dans les chapitres correspondants (acidoses tubulaires rénales, hyperkaliémies, diabète insipide néphrogénique, rachitismes héréditaires hypophosphatémiques).


Synthèse des atteintes tubulaires génétiques : déficit et leur localisation

2. Mutations affectant les protéines de transport du Na sensibles aux diurétiques

Le syndrome de Bartter n’est pas une seule entité mais un ensemble de tubulopathies génétiques dont l’expression clinique est proche et cliniquement caractérisée par une hypokaliémie avec kaliurèse inadaptée, une alcalose métabolique, une pression artérielle normale basse, une rénine plasmatique augmentée avec aldostérone normale (en raison de l’hypokaliémie), une chlorurie identique aux apports alimentaires en phase stable (chlore urinaire généralement supérieur à 40 mmol/l) et enfin une histoire familiale.

Ces éléments permettent d’éliminer les principaux diagnostics différentiels :

  • les vomissements induits avec un chlore urinaire effondré et les lésions érosives caractéristiques des dents et des mains provoquées par l’acide gastrique,
  • l’abus et l’intoxication par les diurétiques parfois plus difficile à éliminer sur la notion d’une chlorurie variable dans le temps, augmentant sous diurétique et diminuant à leur arrêt. La certitude repose sur le dosage urinaire des diurétiques.

La similitude de présentation clinique entre les syndromes de Bartter et l’intoxication ou l’abus de diurétiques a fait suggérer une anomalie génétique sur le ou les transporteurs du sodium classiquement inhibés par les diurétiques. Cette hypothèse est confirmée pour certaines formes de syndrome de Bartter et l’un de ses variants cliniques appelé le syndrome de Gitelman.

2.1. Syndrome de Gitelman

Le syndrome de Gitelman est caractérisé par une transmission autosomique récessive et les individus atteints sont des homozygotes composites (double hétérozygote) suggérant que la prévalence du gène n’est pas rare dans la population générale. Le gène codant pour NCCT dont la fonction est le co-transport NaCl dans le tube contourné distal, est le siège d’une mutation inactivatrice. Plusieurs mutations ont été décrites et la plupart de ces mutations sont regroupées sur une portion commune de la chaîne carboxy-terminale intra-cellulaire.

Cette mutation sur NCCT est responsable de la perte du transport vectoriel de sodium dans le tube contourné distal. La perte de chlorure de sodium entraîne une hypovolémie modérée avec activation du système rénine-angiotensine et l’alcalose hypokaliémique. Il s’y associe une augmentation de la réabsorption transcellulaire de calcium (l’hyperpolarisation cellulaire semble stimuler la diffusion passive apicale de calcium ainsi que l’échangeur sodium-calcium et la calcium-ATPase situés du coté basolatéral) si bien que la fuite urinaire de sodium s’accompagne d’une calciurie basse et qu’il n’y a pas de néphrocalcinose.

L’hypomagnésémie constatée quasi constamment dans ce syndrome s’explique par une diminution de la réabsorption tubulaire de magnésium, celle-ci étant secondaire très probablement à la déplétion cellulaire en potassium.
Le syndrome de Gitelman est habituellement asymptomatique ou parfois responsable de signes neuro-musculaires (tétanie, spasmophilie) ou de chondrocalcinose.


Mécanismes cellulaires du syndrome de Gitelman : mutation inactivatrice sur le cotransport NaCl du tube contourné distal, site de liaison des diurétiques thiazidiques.

2.2. Syndrome de Bartter (vrai)

Le syndrome de Bartter proprement dit est cliniquement différent du syndrome de Gitelman. Le syndrome de Bartter survient en effet plus volontiers dans la période néonatale, et se caractérise par des signes cliniques plus sévères : polyhydramnios, polyurie, polydipsie, déshydratation extra-cellulaire sévère et retard de croissance. Ce tableau s’accompagne biologiquement d’une alcalose hypokaliémique sévère, une magnésémie souvent normale (abaissée dans un tiers des cas), une calciurie élevée s’accompagnant dans un très grand nombre de cas de néphrocalcinose et d’insuffisance rénale néonatale.

Le syndrome de Bartter dans sa forme néonatale reproduit les effets d’une intoxication par les diurétiques de l’anse si bien que l’on a évoqué des anomalies (mutations inactivatrices) sur le gène codant pour NKCC2, protéine dont la fonction est le co-transport NaK2Cl assurant le transport vectoriel du sodium dans la branche ascendante large de l’anse de Henle et inhibé par le bumétanide.

Une mutation inactivatrice sur NKCC2 a effectivement été retrouvée dans certaines familles exprimant une forme classique de syndrome de Bartter. Par contre des mutations inactivatrices ont été retrouvées sur au moins deux gènes codant pour deux autres transporteurs intervenants dans la réabsorption du sodium au niveau de l’anse de Henle. Il s’agit du gène codant pour ROMK, le canal potassique apical intervenant dans le recyclage du potassium et du gène codant pour ClCNKB un canal chlore baso-latéral de la cellule tubulaire de la branche ascendante large de l’anse de Henle. Les mutations inactivatrices sur ces trois transporteurs sont responsables de phénotypes à peu près similaires avec un syndrome de Bartter classique sévère et d’expression néonatale.

Dans le phénotype du syndrome de Bartter classique, la perte de chlorure de sodium induit une hypovolémie sévère avec activation du système rénine-angiotensine et une alcalose hypokaliémique importante. La diminution de la réabsorption para-cellulaire du calcium (réabsorption passive le long du gradient électrique généré par NKCC2) est responsable de l’hypercalciurie et de la néphrocalcinose. L’absence d’hypermagnésurie et d’hypomagnésémie semble liée à des mécanismes compensateurs dans les segments plus distaux du néphron.
La forme liée à l’inactivation de ClCNKB (Bartter de type III) n’est cependant pas associée à la néphrocalcinose malgré l’existence d’une calciurie modérément élevée. L’hétérogénéité génétique et phénotypique du syndrome de Bartter classique est récapitulée dans le Tableau 1 .

Sur le plan génétique, les individus affectés par le syndrome de Bartter classique sont presque toujours des homozygotes vrais avec la même mutation sur les deux gènes, traduisant le plus souvent une consanguinité. La prévalence du gène muté dans la population générale semble beaucoup plus rare que celle du gène responsable du Gitelman.
En pratique la distinction entre syndrome de Bartter et de Gitelman peut être assurée par le rapport calciurie/créatinine urinaire normal (>0,2 ) dans les syndromes de Bartter et abaissé (<0,2 et le plus souvent < 0,1) dans les syndromes de Gitelman. Ce rapport a un pouvoir discriminant de 100 % entre les deux syndromes.


Sites moléculaires des mutations inactivatrices du syndome de Bartter : 3 transporteurs peuvent être impliqués, NKCC2, ROMK, ClCNKB.

2.3. Mécanisme de l’hypokaliémie

Le mécanisme de l’hypokaliémie, commun à ces anomalies génétiques (syndrome de Bartter, de Gitelman mais aussi syndrome de Liddle), se situe en regard de la cellule principale du tube collecteur cortical. Toutes ces hypokaliémies ont en commun un mécanisme faisant intervenir une augmentation de la sécrétion tubulaire apicale de potassium en échange de la réabsorption de sodium à ce niveau. Le facteur majorant l’excrétion tubulaire de potassium est l’hyperpolarisation de la membrane apicale résultant de l’augmentation de l’électronégativité luminale et traduisant soit une hyperactivité minéralocorticoïde soit une augmentation du débit luminal de sodium dans le tube collecteur cortical, soit enfin une réabsorption augmentée de sodium. L’ensemble de ces mécanismes diversement associés est nécessaire pour majorer l’excrétion tubulaire de potassium et générer une hypokaliémie.


Nombreux granules de rénine dans les cellules de l’appareil juxtaglomérulaire hypertrophié au cours d’un syndrome de Bartter. Microscopie électronique x 31 000

Sur le plan clinique, ces hypokaliémies tubulaires sont caractérisées par une kaliurèse > 20 mml/l inapropriée à l’hypokaliémie et par un gradient transtubulaire du potassium (GTTK) supérieur à 5, témoignant d’une activité minéralocorticoïde élevée. L’avantage du GTTK dans l’évaluation d’une hypokaliémie est que ce paramètre prend en compte la réabsorption d’eau dans le tube collecteur médullaire après le site de sécrétion du potassium et permet donc de différentier les situations où la kaliurèse est élevée en raison d’une concentration des urines (réabsorption médullaire d’eau) et celles liées à une sécrétion distale inappropriée de potassium.


Une hypokaliémie profonde prolongée peut entrainer des anomalies rénales tubulaires : ici un tube proximal vacuolisé.

3. Mutations affectant le canal sodium épithélial

3.1. Syndrome de Liddle

Le syndrome de Liddle est cliniquement identifié depuis une trentaine d’années et se manifeste par une hypertension artérielle sévère souvent compliquée d’accident vasculaire cérébral et associée à une hypokaliémie avec alcalose métabolique. Le caractère familial de cette affection a été reconnu depuis longtemps ainsi que le mode de transmission autosomique dominant. Classiquement, la présentation est précoce au cours de la vie, cependant les études génétiques ultérieures ont démontré une pénétrance variable en terme d’hypertension artérielle et/ou d’hypokaliémie.


Généalogie de la famille décrite initialement par Liddle : transmission autosomique dominante. Noter la haute prévalence d’AVC précoce chez les membres atteints de la mutation.

Cette affection peut évoluer vers l’insuffisance rénale terminale qui résulte de la sévérité de l’hypertension, et/ou de l’hypokaliémie chronique. L’hypertension artérielle est liée à l’expansion volémique qui explique aussi la rénine effondrée, l’aldostéronémie effondrée et peu stimulable et une cortisolémie normale.
La spironolactone ainsi que l’adrénalectomie sont inefficaces dans cette affection. Par contre, l’amiloride à dose souvent élevée (10 à 30 mg/jour) ou le triamtérène sont efficaces. A noter également que la transplantation rénale corrige l’ensemble des anomalies (y compris une réponse normale de la rénine et de l’aldostérone à la déplétion sodée et à l’orthostatisme) suggérant que l’hypertension et l’hypokaliémie sont liées à une anomalie rénale.

L’anomalie génétique sous-tendant le syndrome de Liddle a été récemment mise en évidence. Il s’agit d’une mutation sur la séquence carboxy-terminale intra-cellulaire de la sous-unité béta ou de la sous-unité gamma du canal épithélial sodique ENaC, présent dans la membrane apicale des cellules principales du tube collecteur cortical. Cette mutation est responsable d’une activation constitutionnelle du canal sodium et ceci favorise l’augmentation de la réabsorption sodée. Cette dernière est responsable de l’expansion volémique, de l’hypertension artérielle et de la suppression du système rénine-angiotensine, avec atrophie de l’appareil juxta-glomérulaire. L’augmentation de l’électro-négativité luminale est responsable de l’augmentation de l’excrétion de potassium.

Les mécanismes cellulaires liant la mutation et l’activation constitutionnelle du canal sont encore controversés. La conséquence fonctionnelle est l’augmentation de probabilité d’ouverture du canal qui traduit une augmentation du nombre des canaux exprimés à la surface cellulaire, résultant elle-même d’une diminution du catabolisme intracellulaire des canaux. L’absence de régulation négative du canal sodium épithélial face à l’expansion volémique persistante sous-tend le mécanisme physiopathologique de ce syndrome.

3.2 Pseudo-hypoaldostéronisme de type 1

Cette anomalie originale de mutation activatrice constitutionnelle du canal ENaC a fait suggérer qu’une inactivation de ce même canal pourrait avoir des conséquences cliniques spécifiques.

Des mutations inactivatrices ont été identifiées et sont responsables d’un syndrome clinique identifié depuis longtemps comme le pseudo-hypoaldostéronisme de type 1.
Cette affection rare qui se transmet sur un mode autosomique récessif est responsable d’un tableau néonatal sévère avec perte de sel, hypovolémie, hypotension, hyperactivation marquée du système rénine-angiotensine, acidose métabolique hyperkaliémique et des infections pulmonaires récurrentes simulant une mucoviscidose. Cette affection est liée à une mutation inactivatrice du canal sodium épithélial, la mutation pouvant survenir sur la chaîne alpha, béta ou gamma de ce canal.
Cette mutation est responsable d’une diminution de la probabilité d’ouverture du canal ENaC, d’une résistance généralisée à l’action de l’aldostérone et d’un déficit permanent atteignant tous les organes cibles de l’aldostérone (reins, côlon, glandes salivaires ainsi que les poumons). Cette affection est donc caractérisée sur le plan phénotype par un syndrome clinique en miroir de celui du syndrome de Liddle.

Le PHA1 autosomique récessif doit être distingué de la forme autosomique dominante caractérisée par un tableau proche de perte de sel mais sans atteinte pulmonaire ou d’autre organes. Le PHA1 dominant est lié à une mutation sur le gène codant pour le récepteur aux minéralocorticoïdes (MR). La carbenexolone corrige partiellement la résistance apparente aux minéralocorticoïdes. En ralentissant la conversion de cortisol en cortisone la carbenoxolone augmente la concentration intracellulaire de cortisol suffisamment pour maintenir l’activité du récepteur "sauvage" prenant le pas sur le défaut fonctionnel du récepteur mutant inactif (haplo-insuffisance).


Sites moléculaires du pseudohypoaldostéronisme de type 1 : mutation inactivatrice du canal sodium épithélial dans le PHA1 autosomique récessif (réalisant un syndrome de Liddle en mirroir) et le récepteur aux minéralocorticoides (MR) dans le PHA1 autosomique dominant.

 
 

Références

LECTURES RECOMMANDÉES

Scheiman SJ et al. Genetic disorders of renal electrolyte transport. New Engl J Med 1999 ;340:1177-87