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Pseudohyperaldostéronisme

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Mise à jour le 23 octobre 2007, par Thierry Hannedouche, Temps de lecture estimé : 8 min.
 
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Objectifs : voir les Questions

  • Hypertension artérielle
  • Hypokaliémie
  • Alcalose métabolique
  • Prescription des anti-inflammatoires stéroïdiens (glucocorticoïdes)

1. Définition

Le terme pseudohyperaldostéronisme réfère aux affections associées à un tableau clinique évocateur d’hyperaldostéronisme primitif (HTA, hypokaliémie, alcalose métabolique) mais dans lequel l’aldostéronémie et la réninémie sont basses.

Ces affections peuvent être schématiquement divisées en 2 groupes :

  • hyperminéralocorticismes liés à un ou plusieurs minéralocorticoides autres que l’aldostérone
  • tubulopathies rénales simulant un excès d’aldostérone au niveau rénal
Tableau : Pseudohyperaldostéronismes
  • hyperminéralocorticismes liés à un ou plusieurs minéralocorticoides autres que l’aldostérone

    — syndrome de Cushing

    — tumeurs à DOC

    — hyperplasie surrénale congénitale
  • tubulopathies rénales simulant un excès d’aldostérone au niveau rénal

    — syndrome de Liddle

    — Excès apparent en minéralocorticoides

    — Syndrome de Geller

2. Excès de glucocorticoïdes

2.1. Syndrome de Cushing

L’hypertension est présente chez environ 80 % des patients ayant un syndrome de Cushing. L’hypertension peut être sévère manométriquement, voire maligne. Cette hypertension est volontiers compliquée d’HVG. La sévérité de l’hypertension pourrait être liée en partie à l’abolition du rythme nycthéméral (chute nocturne de la pression artérielle) observée à la fois chez les patients atteints de syndrome de Cushing ou après administration exogène de glucocorticoïdes.

La présence de l’excès de corticoïdes est habituellement facilement suggérée par les signes cliniques cushingoïdes, l’obésité centrale, les écchymoses, les stries abdominales et l’hirsutisme. Le degré d’hypersécrétion d’ACTH et de cortisol et donc l’incidence de l’hypokaliémie sont plus importants dans les formes liées à une sécrétion ectopique d’ACTH que lors d’un adénome hypophysaire (50 versus 10 %).
En cas de syndrome de Cushing par sécrétion ectopique d’ACTH, l’excès de cortisol dépasse les capacités cataboliques de la 11 hydroxy-stéroïde-deshydrogenase (11-HSD) et stimule directement le récepteur aux minéralocorticoides (MR) ce qui est responsable du tableau clinique.

2.2. Glucocorticoïdes exogènes.

L’hypertension est une complication relativement rare chez les patients prenant des glucocorticoïdes exogènes car ces dérivés stéroïdiens ont généralement une activité minéralocorticoïde inférieure à celle du cortisol. Le risque augmente cependant de façon importante en cas de maladie rénale sous-jacente ou de traitement conjoint par cyclosporine comme c’est le cas en particulier après transplantation rénale.

Facies cushingoïde chez une patiente transplantée du rein

2.3. Mécanismes de l’hypertension induite par les glucocorticoïdes

De nombreux mécanismes ont été proposés pour rendre compte de l’hypertension si fréquente au cours de la maladie de Cushing. Ainsi de hautes concentrations de cortisol exercent un effet de rétention hydrosodée par la liaison aux récepteurs des minéralocorticoïdes (MR) ou par des mécanismes non récepteurs dépendants. L’administration conjointe d’un antagoniste des minéralocorticoïdes (spironolactone) en même temps que le cortisol supprime tous les effets liés aux minéralocorticoïdes (prise de poids, hypokaliémie) mais la pression artérielle reste élevée suggérant que les effets minéralocorticoïdes ne sont pas directement responsables de l’hypertension induite par le cortisol. Dans certains cas des stéroïdes sous la dépendance de l’ACTH et ayant une activité minéralocorticoïde (corticostérone, désoxycorticostérone) peuvent être secrétés conjointement aux glucocorticoïdes. Une augmentation de la réactivité vasculaire à différents agents presseurs a été également mise en évidence probablement liée à des effets sur des récepteurs vasculaires. En cas de syndrome de Cushing par sécrétion ectopique d’ACTH, l’excès de cortisol dépasse les capacités cataboliques de la 11 hydroxy-stéroïd-deshydrogenase (11-HSD) et stimule directement le MR.

3. Hyperplasie surrénale congénitale

Des déficits peuvent affecter chacun des enzymes impliqués dans la synthèse surrénalienne des stéroïdes. Ces déficits sont transmis selon un mode autosomique récessif et les défauts moléculaires spécifiques sont maintenant bien identifiés. Les manifestations résultent de concentrations inadéquates des produits terminaux de la synthèse des stéroïdes, en particulier le cortisol. La concentration basse de cortisol stimule la sécrétion d’ACTH qui entraîne à son tour l’accumulation des stéroïdes précurseurs proximaux au bloc enzymatique et stimule la stéroïdogénèse des voies qui ne sont pas bloquées.

Les manifestations cliniques de l’hyperplasie congénitale surrénale sont souvent évidentes à la naissance mais varient largement selon le degré du bloc enzymatique et les variétés de stéroïdes sécrétés par les glandes surrénaliennes hyperplasiques.

Le traitement fait globalement appel aux glucocorticoïdes, habituellement du cortisol à doses suffisantes, pour bloquer la libération de l’ACTH.

La forme la plus commune est le déficit en 21-hydroxylase, responsable de plus de 90 % de toutes les formes d’hyperplasie surrénale congénitale. Ce déficit n’est pas associé à une hypertension artérielle mais par contre à une haute prévalence de tumeurs surrénales bénignes.

Les deux formes d’hyperplasie surrénale congénitale au cours desquelles l’hypertension artérielle est présente, sont les déficits en 11-hydroxylase où la 11 désoxycorticostérone et les androgènes surrénaliens sont présents en excès (chez l’homme : développement sexuel précoce, chez la femme : virilisation) et le déficit en 17-hydroxylase qui se manifeste également par un excès en désoxycorticostérone mais un déficit de la production des androgènes (chez l’homme : pseudohermaphrodisme, chez la femme : absence de développement sexuel secondaire). Ces deux formes sont associées à une hypertension artérielle avec hypokaliémie et excès de différents minéralocorticoïdes.

4. Syndrome de Liddle

Le syndrome de Liddle (pseudo-hyperaldostéronisme de type 1) se manifeste précocément au cours de la vie par une HTA sévère souvent compliquée d’accident vasculaire cérébral et associée à une hypokaliémie avec alcalose métabolique. Cette affection familiale est transmise selon un mode autosomique dominant. Les études génétiques ont démontré une pénétrance variable en terme d’hypertension artérielle et/ou d’hypokaliémie.

Cette affection peut évoluer vers l’insuffisance rénale terminale qui résulte de la sévérité de l’hypertension, et/ou de l’hypokaliémie chronique. L’hypertension artérielle est liée à l’expansion volémique et se singularise par l’absence mesurable de tout minéralocorticoïde (aldostérone, cortisol) et un système rénine-angiotensine effondré et non stimulable (“pseudo-hyperaldostéronisme”).

La spironolactone ainsi que l’adrénalectomie sont inefficaces dans cette affection. Par contre, l’amiloride (Modamide®) à dose élevée (10 à 30 mg/jour) est souvent efficace. A noter que la transplantation rénale corrige l’ensemble des anomalies (y compris une réponse normale de la rénine et de l’aldostérone à la déplétion sodée et à l’orthostatisme) indiquant que l’hypertension et l’hypokaliémie sont liées à une anomalie rénale.

L’anomalie génétique sous-tendant le syndrome de Liddle est une mutation activatrice d’une des sous-unités du canal sodium épithélial ENaC, présent dans la membrane apicale des cellules principales du tube collecteur cortical. Cette mutation est responsable d’une activation constitutionnelle du canal sodium (gain de fonction) ce qui favorise l’augmentation de la réabsorption sodée. Cette dernière est responsable de l’expansion volémique, de l’hypertension artérielle et de la suppression du système rénine-angiotensine, avec atrophie de l’appareil juxta-glomérulaire. L’augmentation de l’électro-négativité luminale est responsable de l’augmentation de l’excrétion rénale de potassium et de l’hypokaliémie.

5. Excès apparent en minéralocorticoïdes de type 1 (AME-1)

Le syndrome d’excès apparent en minéralocorticoïdes de type 1 (AME-1) est une affection génétique rare qui associe une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une alcalose métabolique. Cette affection est caractérisée par une hypertension artérielle juvénile sévère, volontiers compliquée, notamment d’accident vasculaire cérébral. L’alcalose métabolique et l’hypokaliémie sont marquées, parfois responsables de rhabdomyolyse.

Biologiquement, la rénine, l’aldostérone et tous les minéralocorticoïdes connus et dosables sont effondrés dans le sang. La particularité est l’effondrement de toutes les métabolites urinaires de la cortisone (E) avec un rapport cortisol / cortisone urinaire augmenté. Ce profil métabolique témoigne d’un déficit fonctionnel en 11-hydroxystéroïde déshydrogénase (11-HSD).

La 11-ß-HSD2 est un enzyme unidirectionnel transformant le cortisol endogène (capable de se lier au MR) en cortisone (incapable de se lier au MR). Ce mécanisme de protection prérécepteur permet d’assurer la sélectivité de l’action des minéralocorticoïdes au niveau du tube collecteur cortical en présence de concentrations élevées de glucocorticoïdes. L’absence de 11-bétahydroxystéroïde déshydrogénase active permet au cortisol d’accéder au récepteur et de fonctionner comme un puissant minéralocorticoïde au niveau du néphron distal, favorisant la rétention sodée et l’excrétion de potassium.

Le déficit fonctionnel en 11-HSD résulte de la mutation du gène HSD 11 béta 2 codant pour l’isoforme rénale de l’enzyme 11-HSD2. L’affection, transmise sur un mode autosomique récessif, résulte d’une homozygotie favorisée par les consanguinités.

La mutation est responsable d’une anomalie de l’inactivation du cortisol dans le tube collecteur rénal : la demi-vie du cortisol est augmentée x 3. Le cortisol a une capacité équivalente à celle de l’aldostérone à se fixer et à activer MR et la perte de la spécificité de la liaison de l’aldostérone sur MR expose ce récepteur aux concentrations physiologiques de glucocorticoïdes qui sont environ 1000 fois supérieures à celle de l’aldostérone.

Le traitement de l’AME de type 1 fait appel au régime désodé et la supplémentation en chlorure de potassium. La spironolactone est efficace ainsi que l’adrénalectomie. La dexaméthasone est également partiellement efficace en raison du blocage de l’axe corticotrope-cortisol et d’un effet agoniste relativement faible sur le récepteur des minéralocorticoïdes.

Formes acquises d’AME

Certaines substances naturelles ou médicamenteuses peuvent également transitoirement inactiver l’enzyme 11-HSD2 et induire un tableau clinique et biologique réversible d’AME. Il s’agit de flavonoïdes (présents par exemple dans le jus de pamplemousse) et surtout de l’acide glycyrrhétinique substance naturelle contenue dans la réglisse, le zan, la carbenoxolone ou le pastis sans alcool et responsables des tableaux d’hypertension artérielle avec hypokaliémie sévère induits par la consommation à forte dose de ces produits.

Enfin, le cortisol endogène circulant en quantité massive peut parfois dépasser les capacités métaboliques de la 11-ß-HSD fonctionnellement normale. Cette situation s’observe dans les maladies de Cushing sévères ou les syndromes de production ectopique d’ACTH avec un hypercortisolisme endogène majeur.

6. Syndrome de Geller

Le syndrome de Geller est une affection génétique rarissime de transmission probablement autosomique dominante (1 seule famille décrite à ce jour). Une mutation ponctuelle affecte la structure du récepteur aux minéralocorticoides en le rendant hypersensible à tous les dérivés stéroides 17-hydroxylés y compris certains stéroides de synthèse comme la spironolactone.

L’HTA peut être majorée ou révélée à l’occasion de la grossesse lorsque les concentrations de prégnenolone sont considérablement augmentées. Le traitement par spironolactone exacerbe l’HTA et le tableau clinique.